近年来，越来越多的研究证实了遗传易感基因在恶性血液病发生发展中的关键作用。在精准医学时代下，血液和免疫系统疾病相关的遗传易感基因与异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）预后之间的关系也越来越受到重视。
年月，由丁香园携手高博医学（血液病）北京研究医院专家团队，共同推出的“血液移植——博医说”系列课程中，高博医学（血液病）北京研究医院赵永强医生分享了例allo-HSCT经典病例，从优化供者选择、明确疾病诊断、预测移植风险及应对三个方面，全面、生动解读了遗传易感基因检测在allo-HSCT临床决策中的重要作用。
病例一：有的放矢，筛选遗传背景更优的供者
17岁女性，诊断为急性B淋巴细胞白血病（B-ALL），伴TEL-AML1融合基因阳性。在外院行父供女半相合HSCT9月余，即出现微小残留病（MRD）阳性。
前来我院进行遗传易感基因检测发现，供者（其父亲）存在MLH1、SBDS、GSS三种一类基因变异（指南或权威文献明确有意义的基因变异），以及包括噬血细胞综合征相关的UNC1D在内的多种二类基因变异（目前至少有两个以上软件分析认为可能有害的基因变异）。由于供者携带多个一类和二类遗传易感基因变异，移植后重建的免疫功能抗白血病作用欠佳，这可能是导致患者移植后早期出现MRD阳性的重要原因之一。
患者随后在我院接受了CD19和CD22CAR-T治疗，使流式及融合基因转阴。二次allo-HSCT时，我们选择了遗传背景更优、造血与免疫功能正常的母亲作为供者，移植过程顺利。目前该患者移植后年余，残留持续为阴性，已回归正常生活和学习。
病例二：抽丝剥茧，精准诊断遗传性血液病
28岁男性，7岁时鼻出血起病，外院行骨穿诊断为免疫性血小板减少性紫癜（ITP），经长春新碱、皮质激素及中药治疗后好转。16岁时出现全血细胞减少，外院行骨穿诊断为再生障碍性贫血（AA），雄激素治疗后好转。26岁时血象明显下降，骨髓增生极度低下，诊断为重型AA。医院治疗，疗效欠佳，且输血频率增高，长期贫血导致心脏变大，并出现腹泻、黑便，病情不容乐观。
患者来我院进行基因检测发现RTEL1变异，RTEL1属于先天骨髓衰竭基因，其变异可引起先天性角化不良。结合患者的长期病史、临床症状和实验室结果，明确诊断为先天AA（先天性角化不良）。
考虑患者父亲RTEL1基因为变异型，母亲的直系亲属（患者外婆）有慢性淋巴细胞白血病病史，因此父母均不适合作为供者，患者也没有兄弟姐妹。根据患者的诊断，我们采用了先天角化不良移植的预处理方案及HLA10/10相合的非血缘供者进行HSCT，结果快速、顺利地重建了造血，从此脱离输血。现患者移植后2年余，已就读大学并结婚。
病例三：抢占先机，预测和应对移植风险
28岁男性，头痛、流涕起病，外院抗感染治疗无效，白细胞明显升高，高度怀疑急性白血病，遂来我院进一步治疗。我院完善相关检查后，诊断为急性髓系白血病（AML）伴MLL/AF6阳性，KRAS变异。经1疗程化疗后患者血液学缓解；后给予地西他滨联合曲美替尼、维奈克拉治疗，流式转阴；脑脊液MLL/AF6阳性，经腰穿鞘注后转阴。
高危AML患者应在缓解后尽早行allo-HSCT。该患者遗传易感基因检测结果显示存在与范可尼贫血相关的FANCA基因一类变异和BRIP1二类基因变异，同时伴有噬血细胞综合征相关的UNC1D、联合免疫缺陷相关的MTHFD1等十余个二类基因变异，预测患者容易出现组织损伤及脏器*性，且组织损伤修复慢，容易发生移植物抗宿主病（GVHD）及感染。
因此该患者不适合进行强化疗，故在准备供者期间给予去甲基化药物及靶向药控制疾病，尽早衔接allo-HSCT，以尽量减少药物*性对组织的损伤。
患者接受母供子（血型O供A）半相合HSCT后，第11天白细胞植活，第1天血小板植活。但如移植前预判一样，移植后并发症也陆续出现了，第10天时血红蛋白水平从前一日的75g/L突然降至29g/L，胸闷、憋气症状明显，急查血型抗体滴度，抗A1:，考虑为过客淋巴细胞综合征，这是allo-HSCT中少见的并发症，及时给予皮质激素、美罗华治疗后，患者血型抗体滴度逐渐下降，血红蛋白水平上升，血型逐渐转为O型。
随后患者先后出现出血性膀胱炎、急性GVHD、急性肝功能衰竭、CMV血症、严重的细胞因子风暴、肾积水、消化道出血、持续全血细胞减少等诸多临床问题，通过密切监测相关指标、减停副作用大的药物和积极的病因治疗及支持治疗，患者病情逐渐好转、稳定，终于在移植后5个月出院。目前该患者移植后1年余，已回归正常生活。
专家点评
●吴彤主任（高博医学（血液病）北京研究医院）
这个病例很好地说明了遗传易感基因检测在allo-HSCT中对于明确诊断、供者选择、预测移植后合并症的风险及制定适宜的移植方案等方面具有重要的意义。
病例一的患者诊断为B-ALL，在外院进行第一次allo-HSCT时选择了父亲作为供者，移植后早期MRD转阳，在我院进行血液与免疫系统疾病相关遗传易感基因的家系分析发现，其父有种一类基因变异，且二类基因变异还包括UNC1D等免疫缺陷基因，因此供者可能“不太给力”，移植物抗白血病作用（GVL）较弱。
二次allo-HSCT时，我们选择了遗传背景更好且造血及免疫功能正常的母亲作为供者，目前移植后已年余，为持续无病生存状态。
病例二的患者7岁起病，病史长达21年，经我院基因检测证实为先天角化不良相关的RTEL1基因杂合变异。如果是纯合变异，患者发病年龄会更早，多伴有先天角化不良的相关体征，例如指甲及口腔黏膜的改变、肺纤维化等。由于患者是杂合变异，因此并没有出现这些明显的体征，而表现为先是血小板减少，之后发生全血细胞减少。由于造血衰竭显著，需要allo-HSCT重建造血。
这个患者没有兄弟姐妹，按传统观念，移植选择父母做供者时一般会首选父亲，而此患者的RTEL1基因变异来自父亲，母系有血液肿瘤病史，因此我们选择了非血缘供者。同时，由于先天性角化不良患者容易发生肺纤维化，因此我们采用与常规AA移植不同的预处理方案，用全身照射（TBI）代替白消安（BU）。
病例三的患者虽然很年轻，但是根据移植前遗传易感基因检测显示其具有范可尼贫血相关的一类基因变异及多种免疫缺陷相关的二类基因变异，因此我们预判患者移植后容易出现组织损伤且修复较慢，移植后的事件容易导致血细胞减少，容易出现GVHD、感染等合并症。
所以我们采用了减低*性的预处理方案，移植后密切监测相关指标，积极给予病因治疗及强有力的支持治疗，最终帮助患者成功度过移植后“艰难”的时期。
●高素君教授（医院）
赵永强医生带来的个病例，让我们更深层次地理解了遗传易感基因检测在allo-HSCT中的意义和价值，不仅为供者的选择、疾病的诊断带来很大的帮助，而且在移植后并发症的预判和处理中，也给予了很好的提示。
Allo-HSCT实际上是高风险的治疗，无论是患者还是医生都投入了很多，也都希望得到一个很好的结果。遗传易感基因检测能够在移植决策的多个方面带来指导，有助于提高临床疗效。
●宋艳智医生（高博医学（血液病）北京研究医院）
Allo-HSCT治疗恶性血液病的过程中，我们重点
