CSCO中国软组织肉瘤诊疗指 [复制链接]

软组织肉瘤(STS)是指源于非上皮性骨外组织的一组恶性肿瘤，但不包括网状内皮系统、神经胶质细胞和各个实质器官的支持组织。虽然中国STS发病率低（2.38/10万），但病理类型复杂、肿瘤异质性明显，临床不仅诊断困难，而且在国内药物有限的情况下，治疗选择很有挑战性。为了提高中国STS的临床规范化诊疗，全国35位STS领域的专家共同携手，齐心协力制定了首版《软组织肉瘤诊疗指南》（以下简称“指南“）。并于年4月27日中国临床肿瘤学会（CSCO）年会中隆重发布。

作者：沈靖南牛晓辉

该首版指南从STS的诊断与分期、病理学检查、外科治疗、放射治疗、化疗、靶向/免疫治疗、随访和管理等方面做出详实的介绍，明确多学科团队（MDT）治疗模式的优势和重要性，并结合目前已有的循证医学证据和可及性综合考虑，合理给出相应的等级推荐。该指南科学指导了中国肿瘤医师的临床实践，更是推动了中国STS诊疗向前发展。

首版指南的重点内容包括如下几点：

一、STS的诊断

STS为罕见的异质性肿瘤，其特点为于局部侵袭性，呈浸润性或破坏性生长，可局部复发和远处转移。临床对所有疑似STS患者标准诊断流程包括：病史采集、体检、原发肿瘤部位的影像学检查、区域或全身影像学检查，之后再是活检（首选穿刺活检）进行组织学诊断，只有完成STS的分期诊断和分型诊断后，才可以制定治疗策略。MRI和CT是常规影像学检查的首选工具。

不同分期的STS肿瘤学预后不同，目前主要参考骨及软组织肿瘤外科分期系统（MSTS/Enneking外科分期）和美国癌症联合会（AJCC）分期系统。AJCC分期是目前国际最通用的肿瘤分期系统，为肿瘤内科医生所熟悉。第八版提示淋巴结转移与远处转移预后相同。MSTS/Enneking外科分期的特点在于肿瘤位于间室内或间室外能体现STS特有的生物学行为特征，可指导治疗方案和肿瘤切除范围的选择；淋巴结转移和远处转移预示着预后不良。

二、STS的外科治疗

STS采用以外科为主的综合治疗策略，外科治疗的原则：手术应达到安全的外科手术边界。临床常用外科边界评价标准是MSTS外科边界评价系统，包括囊内切除、边缘切除、广泛切除、根治切除。保肢手术不仅看肿瘤的分期，还看是否有血管神经受累。早期无转移的STS在实现安全边界切除后，复发率低。

三、STS的放疗

放疗可以提高肿瘤的局部控制率、延长总生，并更好的保留肢体功能。已有的研究证明保留肢体的外科切除联合辅助放疗，具有与截肢手术相同的局部控制率和总生存，该指南推荐高级别（G2/G3）的STS患者联合术前或者术后放疗。术前放疗比术后放疗相对有优势，可降低关节僵硬、纤维化等远期并发症的发生率。术前同步放化疗可能明显增加骨髓抑制的风险和影响术后伤口愈合，目前仅作为II级推荐。

四、STS的化疗

化疗敏感性是STS是否选择化疗的重要依据，STS化疗高度敏感亚型包括：尤文肉瘤、胚胎性/腺泡性横纹肌肉瘤，选择化疗效果最佳。但是若对化疗极不敏感亚型，如腺泡状软组织肉瘤和骨外黏液性软骨肉瘤，则需要考虑其他治疗方案如靶向治疗。

该指南推荐化疗敏感的STS亚型选择化疗的情况：术前化疗（新辅助化疗）适用于肿瘤巨大、累及重要脏器、肿瘤与周围重要血管神经关系密切、预计手术切除无法达到安全外科边界、切除后会造成重大机体功能残障甚至危及生命的STS；术后化疗（辅助化疗）适用于非多形性横纹肌肉瘤和尤文肉瘤，可减少远处转移和复发风险，提高患者生存率。但非特指型STS的辅助化疗一直存在争议，该指南I级推荐III期化疗敏感的非特指型STS术后辅助治疗，II级推荐II期患者伴有高危因素时可考虑辅助化疗；姑息性化疗主要适用于为转移或复发的不可完整切除肿瘤，化疗方案制定需要结合STS的亚型和化疗相关的*副作用。

非特指型STS晚期一线的基石用药是多柔比星和异环磷酰胺，而二线治疗还没有公认的化疗方案。该指南推荐晚期二线的化疗方案依据STS亚型而定：脂肪肉瘤可选择艾日布林或曲贝替定，平滑肌肉瘤可选择曲贝替定或吉西他滨联合达卡巴嗪或吉西他滨联合多西紫杉醇。由于化疗的*副反应比较重，患者随访和监测就更加重要。该指南详细罗列出化疗药物常见的*副反应管理，包括：呕吐、骨髓抑制、心脏*性和出血性膀胱炎，有效指导临床医师积极预防和治疗这些*副反应。

五、STS的靶向治疗

抗肿瘤靶向药物作为新的治疗手段，已成功应用于多种类型肿瘤的治疗。靶向药物相对于化疗，具有副作用小和耐受性好的优点。近年来已发现多种靶向药物应用于晚期或不可切除的STS的治疗，疗效获益明显。

培唑帕尼是一种特异性抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的靶向TKI。年4月26日美国FDA批准培唑帕尼用于化疗失败的除脂肪肉瘤以外转移性STS的二线治疗。该适应症获批主要基于Ⅲ期PALETTE（EORTC）随机对照研究的结果。该研究入组了例经标准化疗失败且未曾接受血管生成抑制剂治疗的转移性STS患者，与安慰剂相比，培唑帕尼能显著延长患者的无进展生存期（mPFS：4.6个月Vs1.6个月，HR=0.35，P0.），但总生存无显著差异（12.5个月Vs11个月，P=0.25）。

医院张星教授团队的真实世界研究发现中国患者接受培唑帕尼的疗效跟PALETTE研究结果保持一致性：培唑帕尼的ORR为37.5%（15/40），SD为42.5%（17/40），中位PFS为5.3个月。鉴于PALETTE和中国真实世界研究数据，考虑培唑帕尼是FDA唯一获批治疗STS的靶向药物，但在中国尚未获批STS适应症，该指南II级推荐培唑帕尼用于晚期STS二线治疗（脂肪肉瘤除外）。瑞戈非尼的II期研究（REGOSARC）发现对脂肪肉瘤无效，但对滑膜肉瘤和平滑肌肉瘤效果较好。安罗替尼的II期研究发现可显著延长滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤和腺泡状软组织肉瘤的PFS。由于安罗替尼和瑞戈非尼均未在中国获批STS适应症，证据级别为2B类，故指南III级推荐二线治疗。

通常情况下，靶向治疗用于不可切除或晚期STS的二线治疗。但有些特殊病理亚型由于缺乏标准、有效的一线化疗方案，所以特定的靶向药物可以考虑用于特定类型不可切除或晚期STS的一线治疗，如：安罗替尼、培唑帕尼和舒尼替尼可以用于腺泡状软组织肉瘤的一线治疗；CDK4抑制剂哌柏西利可以用于高分化/去分化脂肪肉瘤的一线治疗；克唑替尼和赛瑞替尼用于ALK融合的炎性肌纤维母细胞瘤一线治疗；依维莫司和西罗莫司用于恶性血管周上皮样细胞瘤的一线治疗；伊马替尼可以用于隆突性皮肤纤维肉瘤的一线治疗。虽然目前这些特殊病理亚型研究的证据级别偏低，但综合考虑，指南予以III级推荐（腺泡状软组织肉瘤除外，II级推荐安罗替尼一线治疗）。

小结

在精准医学时代，手术是可治愈的希望，化疗和放疗是临床多年治疗的基石，靶向治疗为晚期STS的治疗带来新选择，可进一步改善患者的疗效与生活质量。此次首版指南制定为中国的STS临床规范化诊疗提供了权威的依据。未来靶向药物与免疫药物在STS的领域的探索还有待于进一步的研究。软组织肉瘤的精准治疗虽然道路崎岖，甚至可能漫长，但是前景还是很广阔。

批注：伊马替尼已获FDA和CFDA批准治疗隆突性皮肤纤维肉瘤和胃肠道间质瘤两种亚型；培唑帕尼已于年获FDA批准治疗软组织肉瘤，但尚未获CFDA批准；其他靶向治疗药物，如瑞戈非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、克唑替尼、塞瑞替尼、哌柏西利、依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司目前均未获FDA和CFDA批准治疗软组织肉瘤。

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